Уилям Дефо е роден на 22 юли 1955 година в Елтън, Уисконсин. Той е едно от общо 7-те деца в семейството. Още в гимназията започва да играе, като записва в местния университет театрално изкуство.
Така и не завършва, след като решава на собствена воля да се присъедини към местна театрална група, с която обикалят Щатите и Европа и изнасят представления. През 1977 година се връща в Ню Йорк и се присъединява към театъра Wooster Group.
Дебютът му на големия екран е свързван с любопитна случка - играе малка роля в "Портите на рая" на Майкъл Чимино. По-късно тя е изрязана от финалния вариант на филма, което обаче се оказва добре за него - лентата е оплюта от критиците, а не се приема добре и от публиката.
Следват още няколко роли, за да се стигне до тази в хита "Взвод" (1986). В него Дефо прави най-доброто си изпълнение до момента, като дори е номиниран за най-добра поддържаща роля.
Оттук насетне той почти не отхвърля покани за участие, което го превръща в доста нетрадиционен актьор - играе в много разнородни филми - агент на ФБР в "Мисисипи в пламъци", Исус в "Последното изкушение на Христос", инвалид от войната в "Роден на 4 юли", отделно от това често се превъплътява и в отрицателни роли.
През годините се отличава и с няколко сериозни драматични изпълнения - в "Английския пациент", "Том и Вив", "Лулу на моста".
Нерядко заради заплашителния му вид е предпочитан и като гангстер или безмилостен убиец. В крайна сметка обаче Дефо показва, че притежава изключителен талант и неслучайно е едно от водещите имена в световното кино.
Има 26-годишен син - Джак от бившата си приятелка Елизабет Ла Компт, която се изявява като театрален режисьор. Двамата се разделиха през 2004 година. В момента е женен за колежката си - италианската актриса и режисьорка Джада Колагранде.
Филмография:
- Cirque du Freak (2008) (post-production) .... Gavner Purl
... aka Circus of the Freak (International: English title: literal title) - Daybreakers (2008) (post-production)
- The Dust of Time (2007) (post-production)
- Adam Resurrected (2008) (completed) .... Commandant Klein
... aka Leben für ein Leben - Adam Resurrected, Ein (Germany) - Fireflies in the Garden (2008) .... Charles Waechter
- Anamorph (2007) .... Stan
- Go Go Tales (2007) .... Ray Ruby
- Spider-Man 3 (2007) .... Green Goblin / Norman Osborn
... aka Spider-Man 3: The IMAX Experience (USA: IMAX version) - Mr. Bean's Holiday (2007) .... Carson Clay
... aka Mr. Bean macht Ferien (Germany)
... aka Mr. Bean's Vacation (USA)
... aka Vacances de Mr. Bean, Les (France) - The Walker (2007) .... Senator Larry Lockner
- Gedo senki (2006) (voice: English version) .... Cob
... aka Tales from Earthsea (International: English title) - Paris, je t'aime (2006) .... The Cowboy (segment "Place des Victoires")
... aka Paris, I Love You (Hong Kong: English title) - Inside Man (2006) .... Captain John Darius
- American Dreamz (2006) .... Chief of Staff
... aka American Dreamz (Australia) - Ripley Under Ground (2005) .... Neil Murchison
- Before It Had a Name (2005) .... Leslie
... aka The Black Widow (USA: DVD title) - Manderlay (2005) .... Grace's Father
... aka Manderlay (France) (Germany) - xXx: State of the Union (2005) .... General George Deckert
... aka xXx 2: The Next Level (Australia) (Hong Kong: English title) (International: English title) (Malaysia: English title) (UK)
... aka xXx²: The Next Level (Singapore: English title) (UK)
... aka Cold Circle & Intersection (Philippines: English title: review title)
... aka xXx: The Next Level (Philippines: English title) - The Aviator (2004) .... Roland Sweet
... aka Aviator (Germany) - Control (2004) .... Dr. Michael Copeland
- The Life Aquatic with Steve Zissou (2004) .... Klaus Daimler
- Spider-Man 2 (2004) .... Green Goblin / Norman Osborn
... aka Spider-Man 2.1 (USA: recut version)
... aka Spider-Man 2: The IMAX Experience (USA: IMAX version) - The Clearing (2004) .... Arnold Mack
... aka Anatomie einer Entführung (Germany) - Camel Cricket City (2003) (voice) .... Camel Cricket
- James Bond 007: Everything or Nothing (2003) (VG) (voice) .... Nikolai Diavolo
... aka Everything or Nothing (USA: short title) - Once Upon a Time in Mexico (2003) .... Barillo
- The Reckoning (2003/I) .... Martin
... aka Misterio de Wells, El (Spain)
... aka Morality Play - Finding Nemo (2003) (voice) .... Gill
- Auto Focus (2002) .... John Carpenter
- Spider-Man (2002) .... Green Goblin / Norman Osborn
- Spider-Man (2002) (VG) (voice) .... Green Goblin / Norman Osborn
- Edges of the Lord (2001) .... Priest
... aka Boze skrawki (Poland) - Pavilion of Women (2001) .... Father Andre
... aka Ting yuan li de nu ren (China: Mandarin title) - Bullfighter (2000) .... Father Ramirez
- Shadow of the Vampire (2000) .... Schreck
- Animal Factory (2000) .... Earl Copen
- American Psycho (2000) .... Det. Donald Kimball
- The Boondock Saints (1999) .... Paul Smecker
... aka Mission des dieux (Canada: French title) - eXistenZ (1999) .... Gas
- New Rose Hotel (1998) .... X
- Lulu on the Bridge (1998) .... Dr. Van Horn
- Affliction (1997) .... Rolfe Whitehouse
- Speed 2: Cruise Control (1997) .... John Geiger
- "The Simpsons" .... The Commandant (1 episode, 1997)
- The Secret War of Lisa Simpson (1997) TV episode (voice) .... The Commandant - The English Patient (1996) .... David Caravaggio
- Basquiat (1996) .... The Electrician
... aka Build a Fort, Set It on Fire - The Night and the Moment (1995) .... The Writer
... aka Notte e il momento, La (Italy)
... aka Nuit et le moment, La (France) - Victory (1995) .... Axel Heyst
... aka Victory (France) - Clear and Present Danger (1994) .... John Clark
- Tom & Viv (1994) .... Tom Eliot
- In weiter Ferne, so nah! (1993) .... Emit Flesti
... aka Faraway, So Close! (USA) - Body of Evidence (1993) .... Frank Dulaney
... aka Body of Evidence (Canada: English title)
... aka Deadly Evidence - White Sands (1992) .... Deputy Sheriff Ray Dolezal
- Light Sleeper (1992) .... John LeTour
- Flight of the Intruder (1991) .... Lt. Cmdr. Virgil 'Tiger' Cole
- Wild at Heart (1990) .... Bobby Peru
... aka David Lynch's Wild at Heart (USA) - Cry-Baby (1990) .... Hateful Guard at Maryland Training School for Boys
- Born on the Fourth of July (1989) .... Charlie - Villa Dulce
- Triumph of the Spirit (1989) .... Salamo Arouch
- Mississippi Burning (1988) .... Agent Alan Ward
- The Last Temptation of Christ (1988) .... Jesus
- Off Limits (1988) .... Buck McGriff
... aka Saigon (UK)
... aka Saigon: Off Limits (Philippines: English title) - Platoon (1986) .... Sgt. Elias Grodin
- "The Hitchhiker" .... Jeffrey Hunt (1 episode, 1986)
... aka Deadly Nightmares (UK)
... aka Voyageur, Le (France)
- Ghostwriter (1986) TV episode .... Jeffrey Hunt - To Live and Die in L.A. (1985) .... Eric 'Rick' Masters
- Streets of Fire (1984) .... Raven Shaddock
- New York Nights (1984) .... Boyfriend
- Roadhouse 66 (1984) .... Johnny Harte
- The Hunger (1983) .... 2nd Phone Booth Youth
- The Loveless (1982) .... Vance
... aka Breakdown - Heaven's Gate (1980) (uncredited) .... Extra
... aka Michael Cimino's Heaven's Gate (USA: complete title)
Уилям Дефо като Исус Христос - горе вдясно